Dalam 20 tahun terakhir, pengembangan terapi sel T chimeric antigen receptor (CAR) telah membuat peningkatan yang signifikan dalam pengobatan kanker hematologis. Dibandingkan dengan terapi CAR generasi pertama, struktur CAR generasi berikutnya telah memasukkan domain kostimulasi, yang meningkatkan persistensi sel-T dan meningkatkan aktivitas antitumor.
Saat ini di Amerika Serikat, 6 terapi CAR-T telah disetujui oleh Food and Drug Administration (FDA) dan beberapa uji klinis masih berlangsung. Meskipun terapi yang disetujui saat ini telah menghasilkan hasil klinis yang sangat baik, potensi efek samping juga harus dipertimbangkan, yang dapat mencakup sindrom pelepasan sitokin (CRS) dan sindrom neurotoksisitas terkait sel efektor imun (ICANS).
Saat mengevaluasi potensi manfaat terapi CAR-T, dokter harus mempertimbangkan keseimbangan risiko-manfaat dari pengobatan tersebut. Dalam ulasan yang diterbitkan dalam Laporan Keganasan Hematologi Saat Ini, Karan L. Chohan, MD, dari departemen kedokteran di Mayo Clinic di Rochester, Minnesota, merangkum literatur terkini seputar kemanjuran dan keamanan terapi CAR-T saat ini. Dr Chohan dan rekan-rekannya juga meninjau hambatan pengobatan dan terapi yang diarahkan pada toksisitas.
Lanjut membaca
Khasiat Pengobatan dan Hambatan
Saat ini, ada beberapa keterbatasan kemanjuran terapi CAR-T, termasuk penargetan on-target/off-tumor, disfungsi sel T CAR, dan pelepasan antigen.
Pertama, karena CAR dirancang untuk mendeteksi antigen spesifik, tergantung pada tingkat ekspresi antigen target pada sel normal, hal ini dapat mengakibatkan penargetan antigen yang benar pada jaringan sehat di luar tumor.
Akibatnya, ada penelitian yang sedang berlangsung untuk memodulasi afinitas CAR untuk mengenali sel tumor dengan kepadatan antigen yang tinggi tetapi bukan sel normal dengan kepadatan antigen yang lebih rendah. Kedua, sel imun penghambat dan sitokin dalam lingkungan mikro tumor (TME) dapat menyebabkan kelelahan dan kematian sel T, terutama pada keganasan tumor padat.
Terakhir, pelarian antigen, di mana ekspresi antigen pada sel tumor berkurang atau dihilangkan melalui downregulation atau mutasi, dapat membatasi kemanjuran pengobatan dan dapat menyebabkan resistensi penyakit dan kekambuhan setelah terapi CAR-T.
Toksisitas Terapi
CRS adalah salah satu toksisitas paling umum yang terkait dengan terapi CAR-T dan dikaitkan dengan gejala yang dapat bervariasi dari reaksi infus ringan dan demam hingga hipotensi, sindrom kebocoran kapiler, dan disfungsi organ akhir. Diagnosis CRS didasarkan pada gejala klinis dan dapat dinilai berdasarkan adanya gejala tertentu.
Spektrum neurotoksisitas setelah terapi CAR-T dapat berkisar dari ensefalopati hingga kejang, obtundasi, dan bahkan kematian. Patofisiologi ICANS tidak dipahami dengan baik, dan neurotoksisitas mungkin tidak tergantung pada efek samping terkait CRS. Pemeriksaan fisik penting untuk deteksi dini ICANS, di mana evaluasi yang cermat untuk defisit bahasa dan kurangnya perhatian sangat penting.
Terapi yang Diarahkan Keracunan
Untuk sebagian besar pasien, penatalaksanaan efek samping bergantung pada perawatan suportif, steroid, dan tocilizumab. Tocilizumab adalah antagonis reseptor IL-6 yang biasa digunakan untuk CRS setelah infus CAR-T. Meskipun tingkat toksisitas yang diperlukan untuk penggunaan tocilizumab bervariasi di setiap pusat, kejadian tingkat 3 atau lebih tinggi biasanya dianggap sebagai ambang batas umum untuk digunakan.
Untuk pasien dengan CRS tocilizumab-refractory, kortikosteroid sistemik umumnya diberikan. Untuk pengobatan neurotoksisitas, tocilizumab biasanya tidak efektif. Neurotoksisitas paling sering diobati dengan kortikosteroid sistemik dan antiepilepsi sesuai kebutuhan; deksametason adalah agen pilihan karena penetrasi sistem saraf pusat (SSP) yang tinggi. Agen lain, biasanya disediakan untuk CRS refraktori, termasuk siltuximab, infliximab, etanercept, dan anakinra.
Menyeimbangkan Khasiat dan Toksisitas
Secara keseluruhan, ada keseimbangan risiko-manfaat antara kemanjuran dan toksisitas yang terkait dengan terapi CAR-T. Yang penting, beberapa tingkat toksisitas diharapkan mencapai respons optimal terhadap pengobatan.
Selain itu, salah satu aspek pencegahan toksisitas yang paling penting tetapi diabaikan adalah pemilihan pasien yang cermat. Dalam uji coba penting untuk terapi CAR-T, kriteria kelayakan terkait keamanan yang ketat dimasukkan; kriteria ini harus dipertimbangkan ketika memilih kandidat untuk pengobatan di dunia nyata. Karena kemajuan terus dibuat dalam pengembangan terapi baru, penyelidikan lebih lanjut tentang mekanisme kemanjuran dan keamanan CAR-T juga diperlukan.
Pengungkapan: Beberapa penulis pedoman telah menyatakan afiliasi dengan atau menerima dana dari industri farmasi. Silakan merujuk ke studi asli untuk daftar lengkap pengungkapan.
Referensi Chohan KL, Siegler EL, Kenderian SS. Terapi sel CAR-T: efikasi dan keseimbangan toksisitas. Curr Hematol Malig Rep.2023;18(2):9-18. doi:10.1007/s11899-023-00687-7
Artikel ini awalnya muncul di Penasihat Hematologi